孙亚民 黄森忠
7月6日，世界卫生组织（WHO）最新公布的全球新冠疫情周报显示，奥密克戎BA.4和BA.5变异株引发了全球新一波感染浪潮，BA.5已经取代BA.2成为全球主要毒株。据美国疾病控制与预防中心估计，截至7月初，BA.4和BA.5已占美国现有新冠病例的70%。其中，BA.5就占53.6%。那么BA.5与其他变异株相比在突变累计上有什么不同呢？目前BA.5 在全球的病例占比和后续发展趋势如何？BA.5 在致病力、传播力和免疫逃避能力方面是否有所增强呢？
BA.5最早在南非出现，2022年2月-4月份期间在南非快速增长，并成为当地的主要流行株。虽然从命名上看，BA.4/BA.5与BA.1和BA.2似乎是姐妹变异体，但从演化关系上看，BA.4/BA.5和BA.2.12一样是在BA.2的基础上进化出来的，只是因为他们是2021年末-2022年初在南非与BA.1、BA.2和BA.3被相继发现，因此被命名为BA.4和BA.5（图1）。
图1. 不同变异体的遗传演化关系图 （来源：GISAID）
为了更好的理解BA.2、BA.4、BA.5和BA.2.12进化关系最近的4种变异体在遗传及进化上的异同，我们对这些变异体的突变进行了对比分析（图2）。结果显示4种变异体具有非常相似的突变位点，与变异体BA.2相比，BA.5新增了Del69/70、L452R和F486V三个主要突变位点，BA.4新增了V3G、L452R和F486V三个主要突变位点，而BA.2.12新增了L452Q和S704L两个主要的突变位点。这样的结果表明，虽然BA.5取代了BA.2成为了全球主要流行株，但两者在基因组结构上的差异并不大，主要表现在L452R和F486V等位点，其中L452R突变已经被证实可以降低BA.2中和抗体的水平，可能和免疫逃避相关。通过比较我们发现，BA.4、BA.5和BA.2.12都在BA.2基础上演化出L452突变，其中BA.4和BA.5突变为L452R，而BA.2.12则演化出L452Q，这是典型的趋同进化，这也充分证明了L452突变的重要性。
图2. BA.4、BA.5、BA.2和BA.2.12变异体突变体主要突变对比，其中红色和蓝色标记的突变为变异体之间差异的突变位点
目前BA.5在全球主要国家的流行现状和趋势如何呢？我们统计了截止2022年7月24日全球公布的新冠病毒基因组测序数据，结果显示全球主要国家中，BA.5 为主要流行株的国家有31个，占全部有数据统计国家的79.48%以上 （图3A）。这样的数据也进一步说明BA.5已经取代BA.2成为全球主要流行株。另外，从BA.5的增长趋势看，有35个国家BA.5呈现正增长，占全部有数据统计国家的71.43%以上（图3B），这样的结果表明BA.5在全球病例中的占比仍在不断增长（图3C）。在统计中，我们看到印度BA.5的增长趋势明显低于BA.2.75，这说明在印度BA.2.75在与BA.5的竞争中占据优势。那么在未来BA.2.75能否在全球取代BA.5成为主要流行株呢？最新研究表明BA.2.75对于Delta变异株的中和抗体能力显著降低，Delta起源于印度并在印度造成大规模感染，印度存在大量具有 Delta变异株既往感染史的人群，BA.2.75更可能是定向适应Delta既往感染人群而进化出来的新变异体。因此，我们推测BA.2.75在印度外的其他国家并不一定更具竞争优势。这样的结果也表明，新冠病毒的演化方向会受到既往感染人群的影响，具有不同既往感染史的人群可能会演化出不同的变异体。
图3. BA.5在全球主要国家流行现状和趋势分析，A图中红色标记为BA.5为主要流行株的国家；B图中红色标记为BA.5快速增长的国家；C图为全球不同变异体增长趋势堆图
一个新的变异体出现，大家最关心的是它的致病力、传播力和逃避宿主免疫能力。在真实世界中能够在所有的变异体中脱颖而出，就已经说明了BA.5与BA.2相比具有明显的传播优势，这种传播优势可能是由于BA.5的传播力更强，或者是BA.5具有更强的免疫逃避能力，或者两者共同作用的结果。
关于免疫逃避能力，从目前已有的实验数据看，BA.5具有更强的逃避宿主免疫能力，这已经被多个实验室的研究证实。但丹麦研究者开展的一项真实世界BA.5感染数据统计发现，具有BA.2感染史的人群在3个月内对于BA.5具有高达93.6%的保护效率。而大量研究表明Omicron的抗体水平在感染3-6个月后开始显著降低，在上一轮感染高峰的3-6个月后BA.5成为主要流行株，我们觉得这并不是偶然，新的变异体的出现很可能是变异体自身传播优势和既往感染人群抗体水平下降共同作用的结果。我们相信随着时间的推移，国外再感染病例很可能会大幅增加。
关于BA.5的传播力，有报道显示BA.5的R0值达到18.6，对此我们持怀疑态度。主要有两方面的原因：（1）BA.5与BA.2相比并没有积累大量突变，已知的突变中并没有发现会明显增加传播力的突变，因此BA.5不具备大幅提升传播力的遗传基础。（2）深入了解发现，BA.5的R0值达到18.6是通过对比BA.5和BA.2在真实世界传播优势得到的，也就是在真实世界BA.5的传播优势是BA.2的1.4倍，继而推测BA.5的R0值是18.6。但这种计算R0的方法是完全错误的，没有考量疫苗接种与既往感染史等信息，BA.5相比BA.2的传播优势并不单纯是传播力造成的。关于BA.5的R0值，国内团队根据西安疫情给出的BA.5的R0值在4.0～6.0之间，与已知的其它变异株的值接近。
关于致病力，目前大多研究表明，BA.5与Omicron其他变异体相比，并不具备更高的重症率和死亡率。从真实数据上来看，在BA.1感染浪潮中，南非住院人数的峰值（7天平均值）在222人左右，而在BA.5/BA.4期间，这一峰值下降至66人，减少了70%。从每百万人中ICU重症患者的比例来看，在南非第四轮疫情中，重症率的峰值为12.474；而在第五轮疫情中，峰值为5.674，下降了约54.5%。因此，我们相信BA.5的致病力并没有增加。
综上可以看出，BA.5是在BA.2基础上进化而来，目前已经成为全球大多数国家的主要流行株，而且在很多国家增长趋势强劲，在未来2-3周在全球占比会进一步增加。BA.5与BA.2相比具有更强的免疫逃避能力，传播力可能有所增强，但应该不具备大幅增加传播力的遗传基础。BA.5与其他Omicron变异株相比并不具备更高的重症率和死亡率。最后，关于新冠病毒变异体未来进化方向，我们认为新冠病毒的后续演化方向会受既往感染人群的影响，在时间上，上一次感染高峰3-6月后，可能会定向选择出来一个新的造成大规模再感染的变异体；同时，具有不同既往感染史的人群可能会演化出不同的变异体。